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而李陵则兵败身降。匈奴右贤王在击退李广利后，率数万骑救车师，开陵侯见形势不利，引兵而还。在一夺车师中，以汉军的失败而告终。

征和三年（前90年），武帝遣李广利、商丘成、马通三将军分出五原、西河、酒泉北击匈奴。马通率部队将经过车师之北，武帝恐怕车师袭击汉军，又遣开陵侯率楼兰、尉犁、危须等六国兵围车师。此时匈奴自顾不暇，无法前往增援，车师王降服，臣属于汉。在二夺车师中，汉军征服了车师。

车师是匈奴在西域的重要基地，自然不肯轻易拱手让出，特别是在昭帝元凤四年（前77年），亲匈奴的楼兰王安归被汉使傅介子刺杀后，安归之弟尉屠耆被汉朝立为王，更其国名为鄯善，移都城于抒泥城（今新疆若羌），南道的门户已经被汉朝牢固控制的情况下，车师对于匈奴就更为重要。元平元年（前74年），匈奴派遣四千骑兵前往车师屯田，车师又倒向匈奴，出兵与匈奴共侵乌孙。本始三年（前71年）春，宣帝应乌孙昆弥翁归靡的请求，遣度辽将军范明友等五将军，十五万骑，分道而出，北击匈奴；又命校尉常惠持节监护乌孙兵五万，从西方击匈奴。屯田于车师的匈奴骑兵得知汉五路大军齐出，乌孙兵即将西至，大惊失色，一哄而散。在三夺车师中，车师复通于汉。

匈奴得知车师再次臣服于汉后大怒，命车师王遣太子军宿入匈奴作为人质，军宿不愿入质于匈奴，逃归其外祖父家焉耆，车师王于是改立乌贵为太子。乌贵继承王位后，与匈奴联姻，又倒向匈奴。地节二年（前68年），汉遣侍郎郑吉率士卒屯田于渠犁，垦荒积谷，准备进攻车师。第二年秋收之后，郑吉与校尉司马熹发西域诸国兵万余人及屯田士卒一千五百人围攻车师，车师王乌贵请求归附。匈奴得知车师降汉，发兵攻击，但被郑吉与司马熹击退。郑吉留下少许士卒守护车师王，自率大军回渠犁田所。车师王唯恐匈奴复来被杀，弃国逃至乌孙，匈奴遂立车师王弟兜莫为王。兜莫不敢再居车师故地，于是率领残余部众迁徙至博格多山北麓，设王治于务涂谷（今新疆奇台西南，车师后国王治）；郑吉则发兵三百人于车师故地屯田，充实其地。在四夺车师中，车师分裂为前后二国（或称前后二部）。

自从地节三年，郑吉派遣三百士卒在车师故地屯田之后，匈奴不甘心失去土地肥沃的车师故地，虚闾权渠单于与众大臣发誓要重新夺回车师，于是数发精锐骑兵袭击屯田于车师的汉军。围绕着车师，汉匈展开了最为激烈的争夺。元康元年（前65年），匈奴遣左、右奥鞑王及左大将军击车师交河城，但未能攻下。就在车师纷争之时，位于南道的莎车（王治今新疆莎车）又挑起事端。原莎车王的弟弟呼屠徵杀死汉朝所立的莎车王、乌孙公主（即解忧公主）子万年，并杀汉使奚充国等人，扬言匈奴已攻陷车师，北道诸国皆属匈奴，发兵攻劫南道，与南道诸国歃盟叛汉，南道从鄯善以西皆不通。此时郑吉、司马熹正在北道与匈奴争夺车师，对南道莎车等国的叛乱则鞭长莫及。一时间南北二道俱乱，形势极为严峻。此时卫候冯奉世正护送大宛使者从南道归国，被阻于鄯善伊循城（今新疆若羌东北），遂与副使严昌商议，矫制发西域诸国兵，果断西下平叛，攻陷莎车城（今新疆莎车），莎车王自杀，诸国悉平，汉朝重新控制了南道。南道虽然平定，北道车师局势依旧紧张。元康二年五月，郑吉率渠犁田卒一千五百余人往救车师，结果被匈奴围于交河城。郑吉上书求救，请朝廷增派士卒援助。丞相魏相认为出兵车师道路遥远，耗费太大，建议暂罢车师屯田。宣帝采纳其议，命长罗侯常惠将张掖、酒泉骑兵解车师之围，迎郑吉及其士卒还渠犁，并尽迁车师国民，立原车师太子军宿为车师王，放弃车师故地予匈奴。后郑吉被任命为卫司马，专护鄯善以西的南道。在五夺车师中，车师重新被匈奴控制。

匈奴虽然重新夺取车师，控制了北道，可是这一胜利并没有维持多久。神爵二年（前60年，一说为三年），虚闾权渠单于病死，右贤王屠耆堂夺取单于之位，即握衍朐鞮单于，致使匈奴内部权力之争更加激化。匈奴日逐王先贤掸因与单于争权结怨，遂率其部众数万骑降汉，骑都尉郑吉发兵迎之。日逐王的辖区在匈奴右部的南缘，与西域连界，统领西域的僮仆都尉即由日逐王所派。日逐王先贤掸降汉后，僮仆都尉从此罢废，匈奴在西域的势力彻底瓦解，汉军兵不血刃，重占车师。郑吉因发兵迎降日逐王，破车师，威震西域，并护车师以西北道与鄯善以西南道，故称为“都护”，设都护府于乌垒城（今新疆轮台东北）。西域都护（或作都护西域）之设自郑吉始，