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同年十月十九，高赖趁机重新攻占近江的部分地区，并夺取了金刚寺城。政元罢免了义稙扶植的虎千代的近江守护代之职，转以山内就纲代之，并命他对抗六角军。明应三年（1494）十月，山内军在比叡山延历寺的支持下攻陷金刚寺城。次月，高赖在老搭档美浓守护代斋藤利国的帮助下展开反攻，在彻底击败山内军和延历寺后，重新夺回近江的控制权，六角氏与将军家近三十年的战争最终以幕府的失败而终告。

翌年，高赖又一次出任近江守护。曾经大败高赖的前任将军义稙却如丧家之犬，最后于明应八年（1499）十一月，来到中国地区的名门大内氏本城山口城下寻求庇护，当主大内义兴亲自在郊外居馆迎接，义稙这才找到了容身之处，从此受庇于大内氏的羽翼之下。

追放义稙后，政元开始把持幕政，控制了几乎整个近畿地区和四国岛，可谓权倾一时，有“半将军”之称。他虽算得上一代豪杰，却迷信修炼飞升之说，深信修炼成功后便如天狗一般，不但可腾空而起，更可升天成仙（记于《细川两家记》）。他不但每日斋戒沐浴，口中念念有词，还准备在闲暇时四处游访，寻找修练的捷径。为了能早日飞身成仙，他戒除女色，就连服侍他的侍女也不得靠近身边，以免她们身上的阴气影响自己修炼。

由于不近女色，政元没有子嗣，过继了三个养子：细川澄元、细川澄之和细川高国。澄元是阿波守护细川义春之子，澄之是关白九条政基之子，高国则是野州细川氏的细川政春之子。他们三个为了成为细川氏家督的继承人，不断钩心斗角，明争暗斗，众家臣为利益也分别依附于三人，细川氏从此开始分裂。政元想立澄元为继承人，遭到澄之不满。永正四年（1507）六月，澄之派家臣香西元春将沐浴中的政元刺死，政元时年四十二岁。干完这惊天动地的大事，澄之决定斩草除根。次日，香西元春受命攻打澄元，澄元不敌，与家臣　三好之长　逃往近江的甲贺郡。两月后，之长　联合高国攻打轼父逆子，澄之兵败身死，凶手香西元春也战死军中，澄元继任细川氏家督。由于高国的姐夫畠山尚顺支持义稙，因此高国受到澄元的怀疑而被疏远，原先是同盟的澄元与高国开始产生矛盾。

却说大内氏源自百济圣明王之子琳圣太子，当年琳圣太子东渡，在周防的多多良滨登陆，开始定居繁衍。一支族人居住于周防的大内村，后改苗字为“大内”，领周防、长门、丰前、筑前四国守护，先后三十一代雄霸西国，是当时人人羡慕的名门望族。大内政弘去世后，其嫡子大内义兴出任家督。义兴早就有进京以图控制幕府的野心，此时闻听政元被杀，畿内大乱，便马上率中国地区的国人势力，拥护义稙上洛（上洛：当时日本仿唐朝模式，将京都分为东京、西京，东京仿洛阳，西京仿长安。在镰仓幕府时期，西京衰落，东京兴盛。所以当时的日本人将京都称为洛阳或洛城，而战国大名进京也就被称为“上洛”，它主要用于形容实力最强的大名集结大军开往京都，表明自己地位的过程）。见上洛之军来势汹汹，高国知道澄元肯定不是对手，于是决定利用与畠山尚顺的姻亲关系转投义稙一派，不仅可以保身，还可以驱逐背信弃义的澄元，更可以在义稙成为将军后得到好处，真是一举三得。永正五年（1508），高国举起反旗迎接义稙、义兴和尚顺入京，澄元不敌，败走近江。将军足利义澄也败逃到近江，受到伊庭贞隆的保护。同年七月，义稙再次出任“征夷大将军”，高国受命出任细川氏家督，并担任管领；义兴也出任管领代，并兼任山城守护之职，官至左京大夫，开始与高国联合执掌幕政，并长期在京都理事。大内氏势力也由此涉及近畿、中国、九州岛，如日中天，一时间无人能敌。

永正六年（1509）八月，不甘心失败的澄元派　三好之长　及其子三好长秀出兵攻打京都，但被高国、义兴联军打败，长秀逃往伊势，被伊势国司　北畠材亲　杀死。义澄在逃亡后，也不甘心将军之位落入义稙囊中。同年十月，义澄派忍者悄悄潜入京都的将军御所，准备刺杀义稙。不料，忍者被发现，导致计划失败。义稙连遭对手的两次发难，心中大为恼怒，决定先除义澄，再铲澄元。永正七年（1510），义稙命高国和义兴*义澄，却战败而回。永正八年（1511），澄元在领地阿波国举兵上洛，支持义澄的　和泉守护　细川政贤也起兵响应，两军会合后在山城的船冈山与高国、义兴联军展开激战，政贤战死，澄元败逃到摄津，后回到阿波，寻机再次对付义稙、义兴和高国。细川氏经一系列战乱开始分裂成两派，这场内乱也就是所谓的“二川分流”。