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对来往通行的船只收取“驮别钱”，即船载货物价格的十分之一，同时还进行海上的走私和抢劫。村上水军分成因岛、能岛、来岛三家，在各自发展的同时又互相增援。由于强大的海上力量，使其成为大内、尼子都想争取的外援。由于小早川氏领地靠近濑户内海，与村上水军往来密切，使得他们训练出了一支强大的水军，这是处在内陆的毛利氏可望而不可即的。

天文十三年（1544），竹原小早川氏当主小早川兴景病故，其妻是元就的侄女，但两人没有孩子。元就借机将自己的三子德寿丸过继过去当养子，将竹原小早川氏掌握在自己手中，德寿丸就是后来的毛利名将小早川隆景。随着尼子军的南下作战，依附于尼子氏的山名氏也开始行动起来，由于其领地也在濑户内海沿岸，便向邻近的大内氏附庸沼田小早川氏展开进攻，大内氏势力在各个战场都表现出了明显劣势，沼田小早川氏当主小早川正平不幸战死，其子、双目失明的繁平继任了家督。同年七月，尼子国久率军南下，进攻毛利氏的比壑山城，元就派　儿玉就忠　率军增援。廿八日，两军在城外展开激战，毛利军败走，就忠　还差点搭上一条小命。次日，趁尼子军沉浸在胜利的喜悦中时，比壑山城守将领兵杀出，这才扭转了战局。

天文十四年（1545），毛利家发生了不幸之事，为元就生下三男一女的夫人美伊在卧床多时后，终于医治无效，病故在郡山城。元就悲痛欲绝，半年后的天文十五年（1546）夏，五十岁的元就让位予嫡子隆元，但仍掌握毛利大权。这时，不幸再一次向毛利家袭来。父母早丧的元就一直由其父的侧室杉夫人抚养，这位为毛利家作出巨大贡献的女子也在这一年离开人世。

虽然连遭不幸，但是安艺国内的形势对毛利氏极为有利。高桥氏被元就吞并，天野氏是其同盟，尅��鲜瞧渑��姆蚣遥�ü��萄�佑胫裨�≡绱ㄊ贤�耍��惨帐鼗の涮锸媳幌�穑�惨盏陌敫龆�恳汛υ诿��系耐�巳χ校�衷谥皇Ｏ录�ê托芄攘郊摇＜��斓赜凶欧岣坏哪静模��靡采跏欠⒋铮��币彩翘�笫�闹匾��亍６杂谠��撑汛竽谑希�畹愕贾伦约荷ッ�募�ㄐ司���驮缫押拗�牍牵��谄拮用酪烈彩羌��业娜硕�俪倜挥卸�帧�

兴经对元就也是存有戒心，准备先下手为强，暗地里来到熊谷信直的府邸，要求与熊谷氏联手*毛利家。虽然信直的父亲熊谷通直在　有田中井手合战　中被元就所杀，但是在多年前的一场战争中，元就救了信直，使得他对元就感恩戴德。在兴经走后，信直立刻修书，将其险恶用心告诉了元就。信直有个女儿名叫美美，虽然名字很美，人长得却实在是差强人意，信直一直担心女儿找不到婆家。元就的次子毛利元春为了笼络信直，亲自迎娶美美为正室，使得熊谷氏加入到毛利的阵营里。

兴经重用家臣大盐右卫门尉，而疏远叔父吉川经世，使得经世甚为不满。元就看到机会来了，于天文十六年（1547）暗中拉拢经世，促使吉川家分裂。吉川氏主要通过出口铁类创汇，主管家臣　大盐右卫门尉　在兴经留居月山富田城期间，将大部分贸易所得揣入自家腰包。元就派人搜集到了他贪污的证据，并将这些证据送给经世。在会议上，经世拿出证据参奏　右卫门尉，使得兴经最为依赖的重臣掉了脑袋，失去臂膀的兴经也被经世逼得退位。一切都在元就的策划之中，次子元春在经世的撮合下成功入主吉川家，这位吉川氏的新当主就是毛利家的另一位名将吉川元春。在搜集右卫门尉贪污证据的同时，元就发现了一个令他吃惊的情况：吉川氏的对外贸易主要是将铁通过毛利领地，再经严岛，从海上运送到朝鲜和琉球，而在毛利领内参与贸易的重臣井上元兼中饱私囊，贪污受贿。元就盛怒之下强迫这位侍奉毛利家三代的重臣引退，除掉了家中隐患。

天文十八年（1549）三月初一，元就带领元春和隆景到山口城谒见义隆，向大内氏重臣内藤兴盛提亲，两家相约将兴盛之女、义隆的义女嫁予隆元为正室。期间，隆房对元春的勇武甚为欣赏，并与他结为金兰。

井上元兼是推举元就担任家督的十五位重臣之一，因此自恃有功，经常不参加会议，拒绝派人参加战争，私吞领内钱财。这次受到排挤，他自然心中不服。天文十九年（1550），元兼企图谋反，被元就消灭在萌芽状态，井上一族被斩杀殆尽。毛利氏家臣都有各自的领地，当主只是这些小领主联合体的首领。在消灭井上一族后，重臣志道广良主动退隐，采用“抛砖引玉”的方法，让二百三十八名家臣连署起请文（起请文：当时人们都相信违背起请文的话